Şizofreni Tipleri için Beyinde Fiziksel Kanıtlar

Özet: Şizofreniye sahip 42 beyin dokusu örneğinin otopsi incelemesi sonucu nörodejeneratif hastalıklara (Sinir hücrelerinin ilerleyici kaybı ve bu kayba bağlı olarak sinir sistemi fonksiyonlarının yitimine neden olan bir grup hastalıktır: Alzheimer, Parkinson, Huntington hastalıkları gibi.) sahip kişilerde bulunana benzer anormal bir protein birikimi olduğu ortaya çıkmıştır. Anormal proteinlerin çoğu sinir siteminin gelişmesinde özellikle nörojenezde (Sinir kök hücrelerinden, sinir sistemi hücrelerinin yani nöronların üretilme sürecidir.)  rol oynamıştır.

Ölmüş insan donörlerinden elde edilen beyin dokularının kullanıldığı çalışmada, John Hopkins medicine araştırmacıları Alzheimer ya da Huntington hastalıkları gibi nörodejeneratif bozukluklara sahip insanların beyinlerinde bulunanlara benzer anormal protein birikimleri tarafından şizofreninin belirlenebileceğine dair yeni kayıtlar bulduğunu söylüyorlar.

Özellikle nedeni tam olarak bilinmeyen, ama genlerin ve çevrenin bir kombinasyonu olduğuna inanılan şizofreni delüzyon ve halisünasyonlara ilaveten karmaşık düşünce, his davranış tarafından belirlenen engelleyici zihinsel bir bozukluktur. Amerika’da her yıl tahminen 200 bin insanı etkileyen şizofreninin semptomları antipsikotik ilaçlarla hafifletilebilir. Ama ilaçlar herkes için işe yaramaz. Belirtilere göre sınıflandırmaya bel bağlamaktan ziyade araştırmacılar uzun süredir –anormal protein birikiminde görüldüğü gibi- hassas tıp gibi terapiler geliştirmek ve uyarlamak için olası bir yol olarak şizofreni tiplerini daha iyi sınıflandırmak için çalışıyorlar. Araştırmacılar analiz edilmiş beyin örneklerinin yaklaşık yarısında onu bulmalarına rağmen hastalığın bu varyasyonunun ne kadar yaygın olduğundan emin değiller.

Yeni bulgular 6 Mayıs’ta Amerikan psikiyatri dergisinde online olarak yayınlandı.

Johns Hopkins Üniversitesi Tıp Bölümü’nde araştırma lideri, davranış ve psikiyatri bilimleri profesör yardımcısı Frederick NuciforaJr., Ph.D., D.O., M.H.S., göre beynin sadece anormal proteinlerle başa çıkmak için pek çok yolu vardır. Şizofreni ile sürecin sonu zihinsel ve davranışsaldır ve nörodejeneratif hastalıklarda gördüğümüz belirgin fiziksel nöral hücre ölümüne neden olmaz. Ama açık bir şekilde bazı genel biyolojik benzerlikler vardır. 

Nucifora ve onun ekibi nörodejeneratif bozukluklar ve şizofreni ile ilgili deneyimleri temelinde şizofreni beyinlerinin özeliklerinin Alzheimer ve diğer hastalıkları olan hastaların beyinlerinde görülüp görülmeyeceğini belirlemek istedi. Nörodejeneratif hastalıklarda bazı anormal proteinler üretilir. Ancak düzgün bir şekilde çalışan proteinlerin içinde birleşmez. Bunun yerine yanlış katlanır, kümelenir ve hastalığa yol açar.

Harvard beyin dokusu kaynak merkezinden beyin doku örnekleri ve Pitsburg Üniversitesi ve Teksas Güneybatı Üniversitesi’ndeki beyin bankalarını kullanan araştırmacılar şizofreniye sahip insanların beyinlerinden 42 örnek, sağlıklı olan 41 beyinden oluşan bir karşılaştırma grubu ile çalıştılar. Beynin yaklaşık dörtte üçü erkeklerden ve %80’i beyazlardan geliyordu. Donör dokuları ortalama yaşları 49 olan kişilerdendi.

Ekip hücreleri beyin dokusu örneklerinden ayırdı. Hücre bütünlüğünün spesifik bir deterjan içerisinde ne kadar çözülebileceğine bakarak içeriklerini analiz etti. Çözünmüş içerik ne kadar fazlaysa hücrenin içeriği o kadar normal ya da sağlıklıdır. Daha az çözünmüş hücre içeriği diğer beyin hastalıklarında bulunduğu gibi hücrelerin yüksek miktarda anormal, yanlış katlanmış protein içerdiğini gösterir. Araştırmacılar şizofreniye sahip kişilerden gelen 20 beynin sağlıklı örneklerde bulunan miktar ile karşılaştırıldığında deterjanda çözülemeyen proteinin daha büyük oranda olduğunu buldular.  Bu aynı 20 örnek aynı zamanda küçük bir protein ubikuitin seviyesinin yükseldiğini gösterdi ki bu da nörojeneneratif bozukluklarda protein birikimi için bir işarettir. Yükselmiş ubikuitin seviyeleri sağlıklı beyin dokusu örneklerinde görülmedi.

Araştırmacılar hastaların ölmeden önce aldıkları antipsikotik ilaçların anormal protein birikimine neden olmadığını göstermek istedi. Hastalığın veya tedavinin birikmeye neden olup olmadığını açıklamak için ekip sade su ile tedavi görmüş kontrol sıçanları ile antipsikotik ilaçlar haloperidol ya da risperidone ile tedavi edilmiş sıçanların beyinlerindeki proteinleri 4 buçuk ay boyunca inceledi. Anti-psikotik ilaçlarla yapılan tedavinin çözülemeyen bir protein birikimine veya fazladan ubikuitin etiketlerine yol açmadığını, ilacın şizofrenili beyinlerin bazılarında anormal proteinlerin birikmesine neden olmadığını ileri sürdüğü bulundu.

Daha sonra araştırmacılar bu çözülemeyen proteinin kimliğini belirlemek için kütle spektroskopisini kullandılar. Bu anormal proteinlerin çoğunun özellikle yeni nöron ve nöronların birbirleri ile iletişim kurmak için kullandıkları bağlantıları üreten sinir sitemi gelişiminde rol oynadıklarını buldular.

Nucifora bu süreçlerin içerdiği anormal protein ana bulgusunun beyin gelişmesinden ve sinirsel iletişim problemlerinden kaynaklandığının izini süren şizofreni teorisiyle tutarlı olduğunu söyledi.

Nucifora “Araştırmacılar şizofreninin genetiği üzerine o kadar odaklanmışlar ki protein seviyesinde ne olup bittiğine ve özellikle protein birikim olasılığına fazla dikkat etmediler.” diye söyledi.

“Bu, hastalığa bakmak ve daha etkili terapiler geliştirmek yepyeni bir yol olabilir.”

Nucifora, Johns Hopkins araştırmacılarının şizofreni ve diğer beyin hastalıkları ile ilgili çalışmalarında, yaşayan hastalardaki burunlardan alınan nöron örneklerinin beyin biyopsileri için yedek olarak kullanmada bir yol öncülük ettiğini söyledi. Onlar zamanla şizofreniye sahip hastalarda bu anormal proteinlerdeki değişikleri incelemek için bu tekniği kullanmayı umuyorlar. Aynı zamanda hastalığın belirtilerindeki önemli çeşitliliğin aşırı anormal proteinin belirli seviyeleriyle bağlantılı olup olmadığını ve bunun hastalığa nasıl yol açtığını görmek istiyorlar. Araştırmacılar diğer psikiyatrik hastalıkların da benzer düzensizliklere sahip olup olmadığını araştırıyorlar.

Frederick Nucifora’nın yanı sıra çalışmanın yazarları; İlk Yazar Neslie Lucifora, Brian Lee, Matthew Peters, Alexis Norris, KunYang, Russel Margolis, Jonatthan Pevsner, Christopher Ross ve Johns Hopkins’den Akira Sawa; Pittsburgh Üniversitesi’nden Matthew MacDonald ve Robert Sweet; Frederick Ulusal Kanser Araştırma Laboratuvarı’dan Benjamin Orsburn ve Güney Teksas Üniversitesi Tıp Merkezi’nden Kelly Gleason ve Carol Tamminga.

Finansman: Bu araştırma Beyin ve Davranış Araştırma Vakfı tarafından desteklenmiştir.

Margolis, Teva Pharmaceutical Industries’den ve Tamminga Sunovion’dan destek aldı; Autiphony Therapeutics’ten seyahat fonları aldı ve Astellas, Eli Lilly ve Co., KayeScholer, Pfizer ve Lundbeck’e danışmanlık yaptı.

Kaynak: Johns Hopkins Medicine

Medya Kişileri: Vanessa McMains – Johns Hopkins Medicine

Resim Kaynağı: Resim Johns Hopkins Medicine haber bülteninden uyarlanmıştır.

Orijinal Araştırma: Kapalı erişim

“Şizofreni Hastalarının Bir Kümesinden Beyinlerdeki Protein Çözünmezliği”. Frederick Nucifora Jr ve diğ.

Amerikan Psikiyatri Dergisi. doi: 10,1176 / appi.ajp.2019.18070864

ÖZET

Şizofreni hastalarının bir alt kümesinden beyinlerindeki artmış protein çözünmezliği

AMAÇ

Şizofreniye yol açan mekanizmanın çeşitlilik göstermesi muhtemeldir. Fakat hastalığın alt tipleri için ortak patofizyolojik yollar olabilir. Yazarlar artmış protein çözünmezliği ve ubikuitinin şizofreninin alt türleri için patofizyolojinin altta yattığı hipotezini test ettiler.

YÖNTEM

Şizofreni olan ve olmayan bireylerin postmortem beyinlerinden prefrontal korteks ve süperiortemporalgirus, proteinleri çözünür ve çözünmeyen gruplara ayırarak soğuk sarkosil ayırmalara maruz bırakıldı. Protein çözünmezliği ve ubikuitin seviyeleri toplam homojenleştirilmiş proteine normalizasyon ile her çözünmeyen fraksiyon için ölçülmüştür. Daha sonra çözünmeyen fraksiyonun protein içeriğini belirlemek için kütle spektometrisi ile analiz yapıldı.  Tespit edilen proteinlerin olası biyolojik ilişkisi gen ontolojisi zenginleştirme analizi ve yaratıcılık yolu analizi kullanılarak değerlendirildi.

SONUÇLAR

Şizofrenili beyinlerin bir alt kümesi protein çözünmezliğinde bir artış ve çözülmez fraksiyonda ubikuitin gösterdi.Çözünmez fraksiyonun kütle spektrometrisiartmış çözünmezlik ve ubikuitinli beyinlerintemel bileşenler analizi yoluyla benzer bir peptitifadesi sergilendiğini ortaya koydu. Çözünmeyen kısımlarda değiştirilen proteinler sinir sistemi gelişmesi ve fonksiyonlarına ilaveten akson hedef tanıma ile bağlantılı yollar boyunca zenginleştirildi.

SONUÇ

Bu çalışma, şizofreni hastalarının bir alt grubu için protein çözünmezliği ile ilgili patolojik bir süreci ortaya koymaktadır. Bu şizofreni alt tipinin moleküler mekanizmasının belirlenmesi, ana akıl hastalığı olan bazı hastalarda klinik fenotipin altında yatan yolların daha iyi anlaşılmasına ve ayrıca yeni nosoloji ve yeni terapötik hedeflerin tanımlanmasına yol açabilir.

Ülkiye Betül BİRGÜL

Kaynakça

https://neurosciencenews.com/physical-schizophrenia-brain-14305/